Abstrakt Názov: Fosfatidylglycerol a jeho úloha v bunke Kľúčové slová: fosfatidylglycerol, kardiolipín, Barthov syndróm, mitochondrie, valproát Fosfatidylglycerol (PG) predstavuje minoritný mitochondriálny fosfolipid, ktorý je známy najmä ako prekurzor kardiolipínu (CL). Akumulácia PG bola pozorovaná v bunkách pacientov s Barthovým syndrómom, čo je ochorenie charakteristické nízkym obsahom CL v mitochondriách. Mnohé významné poznatky o tomto dedičnom ochorení pochádzajú zo štúdia kvasinkového modelu taz1Δ, ktorému podobne ako pacientom s BTHS chýba proteín tafazzin potrebný pre remodeling CL. Kvasinky však na rozdiel od ľudských buniek obsahujú PG-špecifickú fosfolipázu C Pgc1, ktorá zabraňuje akumulácii PG v týchto bunkách. Skonštruovaním dvojitého mutanta pgc1Δtaz1Δ sme získali nástroj, pomocou ktorého môžeme sledovať vplyv zvýšenej hladiny PG na bunkové zmeny spôsobené nedostatkom CL. Naše výsledky ukazujú, že akumulácia PG zhoršuje defekty taz1Δ mutanta, čím sa regulácia množstva PG stáva jedným z faktorov, ktoré môžu určovať závažnosť príznakov pacientov s BTHS. Následne sme sa zamerali na overenie potenciálu antiepileptického liečiva valproátu na liečbu BTHS. O valproáte je známe, že dokáže stimulovať biosyntetickú dráhu CL. V kvasinkovom i ľudskom bunkovom modeli BTHS sme pozorovali pozitívny vplyv subterapeutickej koncentrácie valproátu na ich mitochondriálne funkcie.

Abstract Title: Phosphatidylglycerol and its role in the cell Key words: phosphatidylglycerol, cardiolipin, Barth syndrome, mitochondria, valproate Phosphatidylglycerol (PG) is a minor mitochondrial phospholipid known primarily as a cardiolipin precursor (CL). Accumulation of PG has been observed in the cells of patients with Barth syndrome, a disease characterized by low CL content in mitochondria. Many important findings about this inherited disease come from a study of the yeast model taz1Δ, which, like patients with BTHS, lacks the protein tafazzine needed for CL remodeling. However, unlike human cells, yeast contains PG-specific phospholipase C Pgc1, which prevents the accumulation of PG in these cells. By constructing a double mutant pgc1Δtaz1Δ, we obtained a tool by which we can monitor the effect of elevated PG levels on cellular changes caused by CL deficiency. Our results show that PG accumulation exacerbates taz1Δ mutant defects, making regulation of PG levels one of the factors that may determine the severity of symptoms in patients with BTHS. Subsequently, we focused on verifying the potential of the antiepileptic drug valproate for the treatment of BTHS. Valproate is known to stimulate the CL biosynthetic pathway. In both the yeast and human BTHS cell models, we observed a positive effect of subtherapeutic valproate concentration on their mitochondrial functions.